Der Drehbuchautor Karl (fälschlich oft: „Carl“) Mayer wurde am 20. Februar 1894 in Graz, Alberstrasse 12, geboren. In Graz kamen auch seine Geschwister Eduard (1896) und Otto (1897) zur Welt. Die Eltern Josef Mayer und Elisabeth Mayer geb. Schneider stammten beide aus Wien. Seine älteren Brüder Friedrich und Paul waren 1891 bzw. 1892 noch in Wien zur Welt gekommen.

Mayers Vater war nach verschiedenen Quellen ein spielsüchtiger Spekulant, der Selbstmord verübt haben soll, als Mayer noch im Teenager-Alter war. Karl Mayer nahm aus existentiellen Gründen sehr bald verschiedenste Gelegenheitsjobs an und kam schließlich auch zur Schauspielerei. Nach dem Ende des 1. Weltkrieges war er als Dramaturg am Berliner Reisdenztheater tätig.  Dort lernte er den tschechischen Dichter Hans Janowitz kennen.

Gemeinsam mit Janowitz verfasste er das Drehbuch zu Das Cabinet des Dr. Caligari, das ihn als Autor beim Film rasch etablierte. Nach einem zweiten expressionistischen Film, Genuine (1920), wandte sich Karl Mayer vom „Caligarismus“ ab und widmete sich der Arbeit an Szenarien zu Kammerspielfilmen, naturalistischen Dramen im Kleinbürgermilieu. 1924 verfasste er das Drehbuch zu Der letzte Mann von Friedrich Wilhelm Murnau, der als Meisterwerk des deutschen Stummfilms gilt. Der Höhepunkt seiner langjährigen Zusammenarbeit mit Murnau war das 1926 noch in Deutschland fertiggestellte Drehbuch zu Sonnenaufgang, den Murnau 1927 in den USA realisierte.

Mayer ging 1932 zunächst nach Frankreich, 1935 dann nach England. Er erlag am 1. Juli 1944 in London im Alter von 49 Jahren einem Krebsleiden.

Die Stadt Graz als Geburtsstadt Mayers hat seit 1998 einen "Carl-Mayer-Drehbuchpreis" ausgeschrieben.

Im Jahr 2010 wurde Karl Mayer mit einem Stern auf dem Boulevard der Stars in Berlin geehrt.